?

Log in

No account? Create an account
 
 
26 July 2010 @ 09:29 pm
Злое псто про заблуждения о примесях в лекарствах  
Aвтор villise 

Часто в СМИ и от доХтУров я слышу такое обоснование высокой цены импортных препаратов: это лекарство очень качественное, хорошо очищено, проверено, не то что российское, которое делается из китайских/индийских субстанций — у них и качество не то, и примесей много, поэтому оно и действовать будет хуже и не так.


Анализ качества лекарственных средств изучают не на лечебном, а на фармацевтическом факультете. И часто врачи ни разу не грамотные в технологии и фарм. анализе лекарственных средств, но своим рылом в калашный ряд порассуждать в незнакомой области не запретишь.

Качество лекарственного средства контролируется по следующим параметрам:

· Описание (агрегатное состояние, цвет, запах)
· Подлинность (доказательство, что данное вещество, например, NaCl именно NaCl)
· Чистота (наличие и состав примесей)
· Количественное определение

В медицине применяется только лекарственное средство, отвечающее всем требованиям ГФ.

Лекарства — не продукты питания, не бывает лекарств второго и третьего сорта. Если лекарственное средство не соответствует хотя бы по одному параметру качества, оно не выходит на рынок.

Сегодня я хочу рассказать о примесях.

Наличие примесных соединений может не только снизить фармакологический эффект (например, появление 4-эпитетрациклинов в тетрациклине) или оказать противоположное фармакологическое действие (например, присутствие ионов калия в хлориде натрия), но и сделать препарат более токсичным (например, примеси броматов в калия бромиде) или опасным для здоровья (например, примесь растворимых солей бария в сульфате бария для рентгеноскопии).

Источники примесей в лекарственных веществах: исходное сырье, аппаратура, растворители, полупродукты синтеза, окружающая среда, упаковка. Примеси могут появляться и при хранении лекарственных средств вследствие протекания химических реакций под действием света, влаги, кислорода, углекислого газа, выщелачивание стекла и др.

Примеси бывают допустимые и недопустимые.

Недопустимые примеси не должны присутствовать в лекарстве. Ни в каких количествах. К таким примесям относятся фармакологические антагонисты, токсичные вещества, обладающие физиологической активностью.

Допустимые примеси не оказывают специфического действия, их присутствие указывает на степень очистки вещества. Например, примеси хлоридов, сульфатов. Для этих примесей всегда установлено предельное их содержание. И этот предел содержания часто бывает предметом спекуляций. Дело в том, что допустимые пределы содержания примесей — сотые и тысячные доли процента. Например, в изониазиде содержание гидразина и сходных субстанций (продукты синтеза) составляет не более 0,05% по британской фармакопее, а содержание тяжелых металлов не превышает 10 ppm (parts per million) частей на миллион, что соответствует 0,0001%. Разумеется, в таких количествах вещества никак не могут оказать действия. В таких количествах могут оказывать действие только высокотоксичные вещества, которые по определению не могут быть допустимыми.

А теперь ответы на вопросы, поднятые в самом начале поста. Цена лекарственного препарата в гораздо большей степени определяется затратами на разработку и изучение препарата, а также на маркетинговое продвижение. Очистка от примесей и амортизация аппаратуры составляют незначительную часть цены. Отличие в действии препаратов часто обусловлено одним из видов фальсификации — по количеству (то, что называется недоложили). Фармакокинетика и вспомогательные вещества играют гораздо меньшую роль. А примеси вообще не играют роли.

Но это уже совсем другая история. Я о ней расскажу как-нибудь в другой раз.

 
 
 
erinia_tiana: вомперerinia_tiana on July 27th, 2010 06:53 am (UTC)
Хотелось бы еще к каждому лекарству видеть кроме инструкции отчет о фармакологическом действии препарата. Как контрольные группы реагируют на препарат и прочее. Тот же фервекс - это парацетамол+витамин С, но стоит куда как дороже. А иногда хочется знать - не основано ли действие препарата на одном лишь эффекте плацебо.
kotomyshkotomysh on July 27th, 2010 07:55 am (UTC)
Хотелось бы. Но и в плацебо-эффекте нет ничего плохого для психосоматических больных. Если им доказательно объяснить, что препарат - пустышка, придется назначать им что-то другое, а зачем, спрашивается, психосоматикам действующие лекарства, если для них дело в самовнушении? Кроме того, в ряде случаев, именно цена препарата добавляет эффективности, т.к. к фармакологическому действию присоединяется эффект самовнушения - многим "дорогие импортные лекарства" помогают лучше, чем "дешевые отечественные". У нас страна психосоматиков, ничего не поделаешь.
Должна сказать, что по части подробности описаний действия, состава и т.п. в России все в порядке. Другое дело, что те, кто выбирает импортные препараты, должны отдавать себе отчет, что все претензии - производителю.
Татьянаlady_tiana on July 28th, 2010 02:30 pm (UTC)
Вот не могу я в полной мере с этим постингом согласиться. Ибо 11 лет в канадском фармбизнесе показали кое-что "с нашей стороны океана".

Во-первых, что касается ингредиентов, разработки в наших краях ведут на американском и канадском сырье, и им же пользуются до истечения срока патента. Когда же препарат попадает в разряд дженериков, для снижения стоимости его начинают изготовлять из китайско-индийского сырья. И это сразу становится заметно по результатам хроматографических и спектральных анализов, ибо частокол посторонних пиков возрастает в разы.

Стандартные спецификации сырья, как правило, не включают мониторинг большинства из этих примесей. Поэтому если отталкиваться от утвержденной спецификации, то да, качество матерала контролируется, но сколько там присутствует еще всякого лишнего, что не отслеживается никакими способами?

И есть еще один фактор, сильно влияющий на стоимость перпарата. Западные фирмы давно уже работают по стандарту GMP для обеспечения максимального качества и безопасности продукции. Этот стандарт требует множества дополнительных манипуляций, контроля и людских ресурсов. В России же пока только идет речь о постепенном внедрении этого стандарта в будущем.
villisevillise on July 29th, 2010 08:07 am (UTC)
"Стандартные спецификации сырья, как правило, не включают мониторинг большинства из этих примесей. Поэтому если отталкиваться от утвержденной спецификации, то да, качество матерала контролируется, но сколько там присутствует еще всякого лишнего, что не отслеживается никакими способами?"
Да, все так. Все эти лишние примеси дженериков составляют очень малые количества, должны быть индифферентны, т.е. не должны оказывать фармакологического действия и взимодействия. Последние два контролируются в испытаниях на биоэквивалентность, а не на ВЭЖХ и ЯМР.
Еще особенность в том, что сейчас в России пользуются маркировкой EAN-14 (штрих-код), который просто присваивается продукту предприятия. Если будет закон и заставят перейти на маркировку Data-matrix (http://ru.wikipedia.org/wiki/Data_Matrix), то в самой этой маркировке заложено откуда взята субстанция. Тогда да, могут заставить отказаться от китайско-индийских.
"Этот стандарт требует множества дополнительных манипуляций, контроля и людских ресурсов".
Это ж какие должны быть манипуляции и контроль, чтобы маржа получалась в 1000-кратной? Не бывает таких затрат. ИМХО, это просто жадность.
"В России же пока только идет речь о постепенном внедрении этого стандарта в будущем".
В России уже есть постановление к 2012 году перевести фармпредприятия на GMP. Как мы переходим на GMP - это еще одна удивительная особенность.
Татьянаlady_tiana on July 29th, 2010 12:05 pm (UTC)
"Все эти лишние примеси дженериков составляют очень малые количества, должны быть индифферентны, т.е. не должны оказывать фармакологического действия и взимодействия. Последние два контролируются в испытаниях на биоэквивалентность, а не на ВЭЖХ и ЯМР."

Как оно должно быть, я знаю отлично. И заодно знаю, как именно произволятся исследования на биоэквивалентность. К сожалению, при смене поставщиков сырья никакие повторные исследования на этот счет не проводятся. А как сильно различается качество исходных материалов наблюдаю ежедневно. И какой в китайских материалах не так давно был зашкал по свинцу и тяжелым металлам, тоже помню. А ведь по этим параметрам далеко не все исходники мониторятся. И это только один пример из многих...

"Это ж какие должны быть манипуляции и контроль, чтобы маржа получалась в 1000-кратной? Не бывает таких затрат. ИМХО, это просто жадность."

Я не утверждаю, что вся дополнительная стоимость оюуславливается исключительно требованиями GMP. Но что они вносят очень большую долю в формирование цены - это безусловно. Судите сами: GMP жестко прописывает степенб контроля на всех этапах технологической цепочки, начиная от строительства здания, подбора персонала и последующей организации производства. Соответственно, для рутинных операций требуется практически удвоить персонал, просто чтобы обеспечить требуемый уровень контроля за производством и анализами.

Затем, помимо отдела Контроля Качества (QC) должен быть еще и отдел Обеспечения Качества (QA), отвечающий за соблюдение норм GMP и соответствие выпускаемой продукции установленным стандартам. Только у нас на крошечном химзаводике, выпускающем API, количество QA-персонала составляет 7 человек с полной загрузкой. А на сопоставимой по масштабам биотехнологической фирме у нас в QA было уже 22 человека.

Соответственно, это зарплаты-страховки-рабочие места-компьютеры-дорогущий софт для контроля документации, change и deviation контроля. Плюс комплектация лаборатории или отправка образцов в контрактные лаборатории. А это тоже безумно дорого. Например, наша фирма до сих пор не может себе позволить иметь собственную микробиологическую лабораторию и целый ряд аналитических приборов, мы вынуждены отдавать эти анализы "на сторону". Что касается ВЭЖХ и ГХ, которыми мы обязаны пользоваться для провеления анализов, то в России приборов подобного класса просто нет, это я знаю точно, у меня муж в этой области четвертый десяток лет работает и отслеживает ситуацию по обе стороны океана. Соответственно, российская продукция просто не может выйти на мировой рынок потому, что невозможно подтвердить требуемую степень чистоты препаратов, наличное оборудование не позволяет.

Плюс постоянный очень жесткий мониторинг качества воды, используемой для производства. Плюс организация и поддержание высокого класса чистоты в фасовочных помещениях. Плюс еще очень много всего...

Вы просто пока с этим в полном масштабе не сталкивались, поэтому не представляете на практике, какие это колоссальные расходы, и какую долю в формирование стоимости препарата они вносят. Так что, полагаю, в 2012 году цены отечественных медикаментов стремительно подскочат, увы.

А как именно в России внедряют GMP я в курсе. У меня есть несколько френдов, работающих в этой области, так что мы периодически эти вопросы с ними обсуждаем.
villisevillise on July 29th, 2010 02:19 pm (UTC)
К сожалению, при смене поставщиков сырья никакие повторные исследования на этот счет не проводятся.
Не совсем так. Поставщик прописывается в ФСП. Если происходит смена поставщика, то фармакопейный комитет на свое усмотрение назначает дополнительные испытания на биоэквивалентность. Если новый поставщик из другой страны - то обязательно назначает.
"Что касается ВЭЖХ и ГХ, которыми мы обязаны пользоваться для провеления анализов, то в России приборов подобного класса просто нет,..."
Не согласна что в России приборов ВЭЖХ нет. Сейчас уже очень многие фарм.предприятия имеют в КАЛ приборы и ВЭЖХ и ГХ, часто по одному на каждую линейку производства. Только у нас 4 ВЭЖХ-Аджилента на относительно небольшой объем.
Татьянаlady_tiana on July 29th, 2010 02:39 pm (UTC)
ВЭЖХ в России есть, просто они того класса, который у нас здесь вышел из употребления лет 10 - 12 назад. Соответственно, не все задачи на них решаются, увы....

А что касается смены поставщика - речь идет о каком этапе производства? Я могу вкратце рассказать нашу практику, интересно, насколько она коррелирует с российской.

В большинстве случаев процесс производства медикаментов разбит на несколько этапов, осуществляемых разными компаниями. Скажем, та фирма, где я работаю, находится в середине цепочки. Мы произвожим активные ингредиенты и продаем их фармацевтическим компаниям, а они уже потом производят из них готовые формы. Соответсвенно, мы для финальных производителей являемся поставщиками и прописаны у них в местоном аналоге ФСП.

В свою очередь мы покупаем сырье для оргсинтеза по всему миру. И вот поставщики этих самых начальных материалов не прописаны вообще нигде. Поэтому в случае каких-то накладок мы можем с легкостью заменять одного поставщика другим, нужно только соблюсти некоторые минимальные формальности. И изготовители готовой продукции очень редко интересуются происхождением первичного сырья, это я как раз вижу по роду своей работы. Реально этим вопросом сейчас озабочен только один заказчик из примерно двух десятков.

А разницу в качестве между аналогичным сырьем, произведенным в Китае и в Италии, мы только что наблюдали в лаборатории.

Я не имею права называть реальные названия, это коммерческая тайна, просто расскажу про одну из ситуаций, которые мы вынуждены сейчас расследовать.

У одного нашего клиента в массовом порядке начались проблемы у пациентов (препарат офтальмологический). Стали раскручивать и пошагово проверять всю технологическую цепочку, не нашли никаких нарушений ни у них, ни у нас. В итоге докопались до поставщика самого-самого исходного исходного сырья - китайской компании - и пришли к выводу, что причиной были те примеси в исходном сырье, которые не мониторятся посредством рутинных анализов, и которые отсутствовали в том итальянском сырье, которое использовалось для разработки и производства пилотных партий.

Поскольку документы для госрегистрации готовим мы, я знаю, что фирмы-производители сырья там не фигурируют, соответственно, у нас достаточно большая свобода маневра в этих вопросах.
villisevillise on July 29th, 2010 03:09 pm (UTC)
Россия - возможно, единственная страна в мире, где регистрируются не только готовые формы, но еще и субстанции из которых они произведены.
Фирма, занимающаяся оргсинтезом не может сменить своего поставщика исходных реашентов без изменения в документах на субстанцию. Последние (документы) опять проходят через фармакопейный комитет, который назначает/не назначает дополнительные испытания. Дополнительные испытания, конечно, гораздо дешевле обходятся.
Но сейчас с нового года выйдет новый закон о лекарственных средствах, в котором отменяется регистрация субстанций в фармакопейном комитете.
А про проблемы у пациентов...
Не всегда высокий контроль качества может их предотвратить. Исторически ведь как появились испытания на биоэквивалентность и фармацевтическую эквивалентность? В США в процессе клинических испытаний антикоагулянта (из группы кумаринов) умерли несколько пациентов от того, что отличалась форма кристаллов у нового поставщика.
Поскольку все такие нюансы выявить в анализе качества невозможно, иногда, действительно, пока не появятся проблемы у пациентов об опасности не узнают.
Татьянаlady_tiana on July 29th, 2010 03:22 pm (UTC)
Да, GMP тоже ведь из всевозможных трагических ситуаций выросла, когда люди потравились аспирином, содержавшим цианиды. А у нас сейчас как раз сходная ситуация в конторе, я пару дней назад о ней писала... Заблокирована паотия товара стоимостью почти в миллион долларов, и пока неизвестно, удастся ли доказать, что материал безвредный, или придется уничтодать. :(((